丙型肝炎病毒(HCV)感染一个重要的全球健康问题。多数患者感染HCV后发展为慢性感染，导致肝硬化和肝细胞癌发生的风险升高。

　　尽管存在毒性大、持续病毒学应答率低等问题，干扰素联合利巴韦林仍是目前治疗丙型肝炎的主要方法。新的直接抗病毒药物已经出现，其主要设计是特异性抑制三个病毒蛋白(NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5BRNA以来的RNA多聚酶)。

　　NS3/4A抑制剂Simeprevir和NS5B抑制剂Sofosbuvir已于近期获批上市，它们可以缩短抗病毒治疗的时间、提高应答率，更重要的是对部分基因型可实现无干扰素的治疗。

　　一些其他的新的直接抗病毒药物在临床研究中展现出诱人前景，有望在近期获得批准。这些药物在无干扰素的短期疗程中联合使用，持续病毒学应答率高(>95%)，且毒性相对较小。

　　对于从前难治性患者，包括肝硬化、HIV共同感染及接受肝移植的患者，这些方案也能够成功实现病毒学应答。高昂的价格或许是这些药物在世界范围内普及所面对的最大挑战。

　　本文就丙型肝炎抗病毒治疗最新进展作一综述，发表在2014年7月的BMJ上，现将主要内容编译如下。

　　概述

　　随着新的直接抗病毒药物的不断涌现，丙型肝炎的治疗方案正在经历自发现该病毒25年来最大的变化。将这些新药品以不同方式联用的新数据无一例外展示了相当高的持续病毒学应答率，这在从前是不可想象的。

　　因此即便是这个领域的工作者，也很难及时掌握当前或者未来12-18个月内治疗选择。更新的抗病毒药物近期在美国和欧洲已经获批，几项极具前景的三期临床试验结果也于近期发表。目前正是时候总结当前HCV治疗的概况，并对未来几年HCV治疗的蓝图进行展望。

　　在本文中，我们将简要综述HCV感染的自然史和生命周期，综述直接抗病毒药物的作用机制，比较几项主要临床试验的结果，并从目前可用的治疗选择中做出推荐。我们还将讨论这些新药的局限性，并强调需要投入更多研究的领域。

　　这里呈现的大部分数据来自随机对照试验，我们尽可能的依据大型、三期临床试验进行推荐。由于这方面进展迅速，在本综述中呈现的部分数据尚未发表。

　　发病率和流行率

　　HCV是一个正义单链RNA病毒，最早记录于1989年，影响到全球1.8亿多人口。这相当于全球人口的3%，其中中亚、东亚、北非及中东为高流行地区(>3.5%)，南亚、东南亚、撒哈拉以南非洲、中美、南美、澳大利亚及欧洲为中流行地区。

　　很多患者感染后并不自知，例如在美国，预计仅有一半的HCV感染者接受了检测并得到诊断。因为大多数HCV感染无明显临床症状，估计其发病率存在困难。

　　HCV的生命周期和自然史

　　HCV通过暴露于血制品(包括静脉吸毒)、性接触、垂直传播(母婴传播)感染。感染后仅有20%患者呈有临床症状的急性肝炎经过，其中约85%将发展为慢性感染(定义为感染后6个月可检测到病毒)。

　　HCV慢性感染与肝脏炎症进展、肝纤维化或肝硬化及发生肝细胞癌的风险增加相关。当与HIV共同感染、酒精摄入过度、或存在肝脏脂肪变性时肝脏炎症更加严重，进展为肝硬化或肝细胞癌的速度更快。

　　HCV特异性感染肝细胞，通过内吞作用进入肝细胞(图1)。进入细胞后，其9.6kb的病毒基因组在胞浆内转录为一个单链多肽，随后被剪切成10个病毒蛋白，包括3个结构蛋白和7个非结构蛋白(图2)。很多非结构蛋白是新的“直接抗病毒药物”的靶点(图2)。

　　图1 丙型肝炎病毒(HCV)的生命周期。HCV与肝细胞上的共同受体相互作用，介导了内吞作用，随后病毒与内质网融合，病毒RNA脱壳。该RNA经宿主和通体翻译成多蛋白，再被宿主和病毒编码的蛋白酶断裂成10个结构和非结构蛋白。非结构蛋白在源自内质网的“膜型网状物”上形成一个复制复合物，进行HCV RNA的复制。随后在高尔基体与病毒结构蛋白组装成为有感染性的病毒颗粒，排出细胞。

　　NS3/4A蛋白酶抑制剂

　　NS3/4A抑制剂靶向丝氨酸蛋白酶NS3/4A，而NS3/4A的作用是在4个位点切开HCV多蛋白。首先获批的直接抗病毒药物是***代蛋白酶抑制剂Telaprevir和Boceprevir。近期获批的蛋白酶抑制剂还有Simeprevir。其他药物诸如Faldaprevir, Asunaprevir, Vaniprevir, 和 Ritonavir boosted ABT-450目前正在Ⅱ期或Ⅲ期临床研究阶段。

　　与***代蛋白酶抑制剂相比，新的药物剂型给药更加容易，毒性和药物相互作用的可能性也倾向于更小。他们最初的设计是用于抗GT1型病毒，但是新的药物对其他基因型，尤其是GT2、GT4、GT5和GT6也具有活性。

　　对于GT1型感染，蛋白酶抑制剂可以将聚乙二醇干扰素联合利巴韦林标准疗法的持续病毒学应答率从45%提升至高达80-90%，应答不佳主要见于进展期肝硬化或者有其他预后不良因素的患者(表2)。

　　Telaprevir和Boceprevir作为CYP3A4的底物和抑制剂，与一些抗逆转录病毒药物、免疫抑制剂(包括环孢素和他克莫司)及其他药物具有相互作用。这对接受实体器官移植或HIV-HCV共同感染的患者具有重要意义。鉴于有治疗HCV的替代方案可供选择，最好避免对正在服用这类特定药物的患者使用蛋白酶抑制剂。

　　对蛋白酶抑制剂的耐药主要是通过新现编码NS3蛋白酶的基因突变获得，包括密码子36、54、155、156、168和170的变异。除此之外，还有病毒本身携带与应答率下降相关的基因多态性。例如在美国，多达50%的GT1a病毒含有Q80K多态型，而在世界范围内其发生率较低，大约25%。这个多态型与对Simeprevir的应答下降三倍、对治疗的应答显著下降相关。

　　目前已批准蛋白酶抑制剂与干扰素和利巴韦林联用，而无干扰素方案(例如Simeprevir与Sofosbuvir联用，以及基于Asunaprevir或者ABT-450)的方案正在研究当中。

　　NS5A抑制剂

　　NS5A蛋白对病毒的组装和复制至关重要。NS5A的抑制剂在皮摩尔浓度作用，具有很强的抗病毒作用，但其应答情况在GT1a和GT1b病毒感染时存在不同。

　　Daclatasvir、Ledipasvir、ABT-267、GS-5816和MK-4782都是NS5A抑制剂，在Ⅱ-Ⅲ期临床试验中得到验证，有望在明年获批上市。

　　这些药物似乎副反应很小，且没有明显的已知药物相互作用。目前在临床试验中发现NS5A蛋白的耐药突变包括M28T、L31M/V、和Y93C/N。

　　NS5B抑制剂

　　NS5B RNA依赖的RNA多聚酶负责HCV RNA的复制。同HIV逆转录酶抑制剂相似，共有2类主要的NS5B抑制剂。一类是核苷(酸)类抑制剂，通过与酶的活性位点结合，导致未成熟的RNA链终止，另一类是非核苷类抑制剂，通过与活性位点外结合引起构象改变，从而抑制RNA多聚酶的活性。

　　几种药物目前已进入晚期研究阶段,核苷(酸)抑制剂Sofosbuvir已经获批，成为***个上市的治疗HCV的NS5B抑制剂。令人欣慰的是，与早期HIV核苷类逆转录抑制剂不同，这些核苷(酸)类似物目前并未表现出线粒体毒性作用。

　　这些药物似乎具有泛基因型活性，毒性和药物相互作用很小。体外实验显示对sofosbuvir的耐药出现在NS5B基因S282T突变，但该变异在大样本患者身上还未出现。这与以蛋白酶抑制剂为基础的治疗方案不同，后者在治疗失败时往往可以观察到耐药突变。

　　直接抗病毒药物的临床应用

　　以下将依次讨论有干扰素和无干扰素的治疗方案，重点关注到每种方案中的药物。

　　包含干扰素的方案(表2)

　　表2：直接抗病毒药物与干扰素及利巴韦林联用的主要研究结果

　　Sofosbuvir与利巴韦林联用新的直接抗病毒药物最值得期待的亮点之一是构建有效的无干扰素方案，从而避免了皮下给药和多种与干扰素相关的毒性作用。

　　NS5B核苷(酸)抑制剂Sofosbuvir近期获批与利巴韦林联用，作为无干扰素方案治疗GT2型感染(12周)或GT3型感染(24周)。

　　在FISSION研究中，499例未经治疗的GT2或GT3型患者就接受了为期12周Sofosbuvir联合利巴韦林治疗，或24周聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。两组的持续病毒学应答率相似，均为67%。在Sofosbuvir联合利巴韦林组，97%的GT2型患者获得持续病毒学应答，而干扰素联合利巴韦林组为78%。而在GT3型患者中，两组的应答率分别为56%和63%。

　　POSITRON研究对278例GT2和GT3型不适合干扰素治疗的患者予Sofosbuvir或安慰剂联合利巴韦林治疗12周。Sofosbuvir组持续病毒学应答率为为78%(72%-83%，GT2型患者为93%，GT3型患者为61%)，而安慰剂组为0%。

　　FUSION研究纳入了201例GT2或GT3型经含干扰素方案治疗无应答的患者，予12-16周Sofosbuvir联合利巴韦林治疗，持续病毒学应答率为50%(40%-60%)(12周)和73%(63%-81%)(16周)。

　　合并肝硬化的患者持续病毒学应答率相对偏低，治疗12周和16周分别为为31%和66%，相对应的无肝硬化患者为61%和76%。同样，GT3型患者的持续病毒学应答率显著低于GT2型患者(30-62% vs 86-94%)。

　　最后，在Ⅲ期临床VALENCE研究中，GT2和GT3型HCV患者随机接受Sofosbuvir联合利巴韦林或联合安慰剂治疗，虽然最初设计为全部治疗12周，随后决定GT3型患者治疗24周。

　　在Sofosbuvir-利巴韦林组，93%(85%-98%)的GT2型患者获得12周时的持续病毒学应答，而GT3型经24周的治疗，12周的持续病毒学应答率为85%(80%-89%)。在GT3型患者中，初治无肝硬化患者、初治肝硬化患者、经治无肝硬化患者和经治肝硬化患者12周的持续病毒学应答率分别为95%、92%、87%和62%。

　　GT3型感染的肝硬化患者持续病毒学应答率较低，这与早期POSITRON结论一致。在POSITRON研究中， GT2型患者的持续病毒学应答率为94%，而GT3型患者仅为21%。同样在FUSION研究中，仅有19%的GT3型感染合并肝硬化患者获得12周时的持续病毒学应答，而对应的GT2型感染合并肝硬化患者比例为60%。

　　总而言之，这些数据提示GT3型感染合并肝硬化是目前治疗上最具挑战一组患者。

　　Sofosbuvir联合利巴韦林(无干扰素)方案可用于治疗GT1型感染、且对干扰素不耐受或不适合干扰素治疗的患者。

　　在一项Ⅱ期临床研究SPARE中，60例初治GT1型、携带不同预后不佳预测因素(不利的IFNL3状态、黑人、高HCV病毒载量)的患者接受24周的Sofosbuvir联合利巴韦林治疗，在25例给予Sofosbuvir联合利巴韦林(根据体重给药)的患者中，68%(46%-85%)获得持续病毒学应答。

　　Sofosbuvir联合蛋白酶抑制剂

　　Sofosbuvir与同样近期获批的NS3A/4A抑制剂Simeprevir联用，是GT1型感染的一种可能的治疗选择。

　　在COSMOS研究中，186例包括初治患者、经治无应答且有晚期肝纤维化(F3-F4)或低纤维化平(F0-F2)的患者，予Simeprevir和Sofosbuvir，联用或者不联用利巴韦林治疗12-24周。12周的持续病毒学应答率在纤维化水平为F0-F2的经治无应答组为79%-96%，而晚期纤维化组24周的持续病毒学应答率为96%-100%。

　　中期分析提示12周与24周的治疗疗效相等，或许不需要联用利巴韦林来获得更高的持续病毒学应答率。尽管2种药物都已经获批上市，它们的联用方案尚未写入说明书。

　　Sofosbuvir与其他直接抗病毒药物联用

　　在纳入167例GT1型患者(126例初治和41例经Telaprevir或Boceprevir治疗未获得持续病毒学应答的患者)以及44例GT2或GT3型患者(共211例)的研究中，Sofosbuvir与NS5A抑制剂联用前景可人。

　　上述研究中患者接受Daclatasvir及Sofosbuvir，联合或者不联合利巴韦林治疗24周(31例患者初始接受Sofosbuvir单药治疗1周)，该研究中167例GT1型患者中的164例(98%)获得12周时的持续病毒学应答，其中包括41例经治患者中的40例。在44例GT2型和GT3型患者中，41例(93%)获得24周时的持续病毒学应答。

　　尽管如此，进一步研究这种联合用药治疗单独HCV感染已经停止，因为Sofosbuvir的制造商Gilead推出了Sofosbuvir和NS5A抑制剂Ledipasvir的一种混合剂型。在Ⅱ期临床研究LONESTAR-1中，60例初治GT1型无肝硬化患者随机接受Sofosbuvir和Ledipasvir治疗8周，联用或者不联用利巴韦林，或者Sofosbuvir和Ledipasvir治疗12周。所有治疗组的12周的持续病毒学应答率为95%-100%。

　　在第二个队列中，40例GT1型对基于蛋白酶抑制剂方案无应答患者(包括22例肝硬化)随机接受Sofosbuvir-Ledipasvir治疗12周，联用或者不联用利巴韦林。Sofosbuvir-Ledipasvir组12周的病毒学应答率为95%，而Sofosbuvir-Ledipasvir-利巴韦林组为100%。

　　在Ⅲ期临床ION-1研究中，865例初治GT1型患者予Sofosbuvir-Ledipasvir，联用或者不联用利巴韦林治疗12-24周。持续病毒学应答率均很高：99%(96%-100%;12周联用利巴韦林方案)、97%(94%-99%;12周无利巴韦林方案)、98%(95%-99%;24周联用利巴韦林方案)、99%(97%-100%;24周无利巴韦林方案)。

　　在Ⅲ期临床ION-2研究中，440例经治GT1型患者同样予Sofosbuvir-Ledipasvir，联用或者不联用利巴韦林治疗12-24周。全部四组患者仍获得类似很高的持续病毒学应答率：96%(91%-99%;12周联用利巴韦林方案)、94%(87%-97%;12周无利巴韦林方案)、99%(95%-100%;24周联用利巴韦林方案)、99%(95%-100%;24周无利巴韦林方案)。

　　在另一个较小的研究中GT1型患者接受Sofosbuvir-Ledipasvir-利巴韦林治疗，12周后全部25例患者获得持续病毒学应答，对于25例仅接受6周疗程的患者，仅有17例(68%)获得持续病毒学应答。

　　在同一项研究中，Sofosbuvir与NS5B非核苷抑制剂GS-9669联用12周，25例患者中的23例(92%)获得持续病毒学应答。在一组经治无应答的肝硬化患者中，9例接受Sofosbuvir-Ledipasvir-利巴韦林治疗12周的患者全部获得持续病毒学应答，但10例接受Sofosbuvir-Ledipasvir(无利巴韦林)患者中仅7例获得持续病毒学应答。

　　最终，SYNERGY研究在60例具有与治疗预后不佳特征的患者中比较了Sofos-buvir-Ledipasvir, Sofosbuvir-Ledipasvir-GS-9669, Sofos-buvir-Ledipasvir联合蛋白酶抑制剂GS-9451的疗效。经过6-12周(肝硬化患者全部治疗12周)的治疗，三组患者12周的持续病毒学应答率均为95-100%。

　　这些结果需要在更大的研究中进行验证，但是一个6-12周的无干扰素全口服药方案将可能在不远的未来用于治疗GT1型HCV感染，甚至是既往对基于蛋白酶抑制剂方案无应答患者或肝硬化的患者。

　　蛋白酶抑制剂和其他直接抗病毒药

　　NS3/4A蛋白酶抑制剂Asunaprevir与NS5A抑制剂Daclatasvir联用(有或者没有聚乙二醇干扰素-利巴韦林)的方案在101例GT1型经治无应答的患者中进行验证。在Daclatasvir联合Asunaprevir治疗的38例GT1b型中，27例(71%)获得持续病毒学应答。而18例GT1a型患者经24周Daclatasvir-Asunaprevir联合利巴韦林治疗后仅1例获得持续病毒学应答。

　　目前这个组合被放在三联疗法中进行研究，增加一个NS5B 非核苷类抑制剂BMS-791325治疗GT1a和GT1b感染，66例初治GT1型患者经上述三联疗法治疗12周，可获得高于90%的的持续病毒学应答率。

　　一种类似的组合是由NS3/4A蛋白酶抑制剂ABT-450、低剂量(100mg)的HIV 蛋白酶抑制剂(同时是强的细胞色素P450抑制剂)Ritonavir和NS5A抑制剂Ombitasvir(ABT-267)的复合剂型。这种组合与非核苷类NS5B抑制剂Dasabuvir(ABT-333)联用具有良好前景。

　　在SAPPHIRE-Ⅰ研究中，636例初治的GT1型无肝硬化患者接受加上利巴韦林共三个药物为期12周的治疗后，96%(95%-98%)的患者可获得持续病毒学应答。在SAPPHIRE-Ⅱ研究中，394例经治GT1型无肝硬化患者经同样方案的12周治疗，病毒学应答率为96%(94%-98%)，对既往治疗无应答患者的应答率为95%。

　　PEARL研究了利巴韦林的对这个方案的必要性。在PEARL-Ⅲ(GT1b，419例)和PEARL-Ⅳ(GT1a，305例)研究中，初治无肝硬化患者给予ABT-450-Ritonavir-Ombitasvir及Dasabuvir治疗12周，联用或者不联用利巴韦林。所有的治疗组都获得很高的持续病毒学应答率。

　　然而，对于GT1a感染(PEARL-Ⅳ)，相比于联用利巴韦林，无利巴韦林方案治疗组未达到非劣性标准(无利巴韦林组90%(86-94% )vs联用利巴韦林组97%(94-100%))。

　　相反的，对于GT1b感染(PEARL-Ⅲ)，相比于联用利巴韦林，无利巴韦林方案治疗表现为非劣性(持续病毒学应答率：无利巴韦林组99%(98-100% )vs联用利巴韦林组99.5%(99-100%))。

　　最终，TURQUOISE-Ⅱ研究验证了上述三种药物与利巴韦林联用于治疗GT1型感染及肝硬化患者：380例患者随机接受12或24周治疗。12周治疗的持续病毒学应答率为92%(97.5，可信区间88%-96%)，而24周为96%(可信区间93%-99%)。

　　治疗12周和24周组的持续病毒学应答率无显著性差异，然而对于GT1a型感染的经治无应答患者经24周的治疗似乎获益更多。

　　总结起来，12周的ABT-450-Ritonavir-Ombitasvir联合Dasabuvir治疗GT1型感染似乎可获得很高的持续病毒学应答率，但是对于GT1a感染或肝硬化患者应联用利巴韦林，而对经治无应答的肝硬化及GT1a患者可能在24周的治疗中获益。

　　另外一个相似的仍在早期研究阶段的选择是联用蛋白酶抑制剂MK5172、NS5A抑制剂MK-8742。在Ⅱ期临床研究C-WORTHY中，65例GT1型初治患者予MK-5172和MK-8742治疗12周，联用或者不联用利巴韦林。中期结果显示12周的持续病毒学应答率为89-100%，并且(至少在GT1b组)并不需要联合利巴韦林。

　　基于Sofosbuvir的无干扰素方案目前已获批用于治疗GT2和GT3型HCV感染，而Sofosbuvir-Simeprevir是GT1型感染未纳入药品说明书的选择。

　　随着NS5A抑制剂、新的蛋白酶抑制剂和一些NS5B抑制剂的获批上市，可供选择的治疗方案(包括治疗GT1型感染联合用药)的数目将大大增加。这些新的联合用药将为很多患者群体带来更高(>95%)的治愈率，且疗程更短(6-12周)。它们对肝硬化及GT3型HCV感染的有效性虽然充满希望，仍需要进一步研究。

　　目前推荐

　　1、初治或经治HCV患者目前的治疗选择：

　　(1)基因1型

　　***方案：Sofosbuvir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗12周;

　　替代方案：Simeprevir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗12周,序贯聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗12-36周*(如果为GT1a型,首先除外Q80K多态型);Sofosbuvir+simeprevir治疗12周;Sofosbuvir+利巴韦林治疗24 weeks (如果对干扰素不耐受，则应答率往往较低);

　　支持较少的方案：Telaprevir(治疗12周)+聚乙二醇干扰素+利巴韦林(治疗24-48周);Boceprevir(治疗24-44周)+聚乙二醇干扰素+利巴韦林(治疗24-48周)(起始需聚乙二醇干扰素+利巴韦林导入治疗4周);

　　不支持的方案：聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗48周。

　　(2)基因2型

　　***方案：Sofosbuvir+利巴韦林治疗12 周;

　　较少支持的方案：聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗24周;

　　(3)基因3型

　　***方案：Sofosbuvir+利巴韦林治疗24 周;

　　替代方案：Sofosbuvir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗12周;

　　较少支持的方案：聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗24周;

　　(4)基因4型

　　***方案：Sofosbuvir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗12周;

　　替代方案：Simeprevir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗12周,序贯聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗12-36周;

　　Sofosbuvir+利巴韦林治疗24 weeks (如果对干扰素不耐受，则应答率往往较低);

　　较少支持的方案：聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗48周;初治和经治复发患者治疗12周;部分或无应答患者治疗36周。

　　以上根据基因型列举了目前可用的治疗方案。对于GT1或GT4型患者，Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素-利巴韦林治疗12周(基于PROTON、ATOMIC和NEUTRINO研究)，或Simeprevir联合聚乙二醇干扰素-利巴韦林治疗24-48周(基于QUEST、ASPIRE和PROMISE研究，依据治疗史)都可供选择。

　　因为疗程更短，且持续病毒学应答率更高，基于Sofosbuvir，而非Simeprevir的治疗似乎是更好的选择。对于那些不耐受干扰素或有禁忌的患者，24周疗程的Sofosbuvir联合利巴韦林，或12周疗程的Sofosbuvir联合Simeprevir(基于COSMOS研究数据)可以考虑。

　　最后一种联用方式未列入说明书，且较其中任何一种与聚乙二醇干扰素、利巴韦林或仅利巴韦林联用更加昂贵，同时它的批准可能会受到付款方的质疑。但无论如何，对于干扰素不耐受或者有禁忌的患者，它都因为具有高的持续病毒学应答率而不失为一种有吸引力的选择。

　　基于FISSIOM、POSITRON、FUSION和VALENCE研究的数据，我们目前推荐GT2或GT3型HCV感染者的治疗方案为Sofosbuvir联合利巴韦林治疗12周(GT2)或24周(GT3)，然而，基于LONESTAR-2的研究数据，对GT3型肝硬化患者，12周疗程的Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林可能是更好的选择。

　　对于GT5或GT6型感染患者的最佳治疗方案尚不清楚。尽管在NEUTRINO研究中，少量患者予Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林治疗，尚没有一种直接抗病毒药物被批准用于这些患者。目前，聚乙二醇干扰素-利巴韦林为基础的治疗，无论是否联用Sofosbuvir，似乎最易获得临床治愈。

　　在治疗过程中，对GT1型感染，如果选用新的直接抗病毒药物受限，那么加用Telaprevir或Boceprevir较单独聚乙二醇干扰素联合利巴韦林效果更好。类似的，对于GT2和GT3型感染，如果没有直接抗病毒药物可供选择，又需要立即治疗，那么可以考虑聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。

　　***代蛋白酶抑制剂治疗HCV是具有成本效益的。这些新的直接抗病毒药物更加昂贵(Sofosbuvir预计花费$1000(￡593; €732)/天)，但因其具有更高的病毒学应答率，疗程更短，且可能用于无干扰素方案，他们最终应当是具有成本效益的。

　　需要进行正规的分析，并且这些数据将对国家和地方出资的卫生保健系统尤为重要，它将引导批准何种治疗的决策。随着越来越多的高治愈率的治疗方案出现，可能会在不同的公司间形成价格竞争，但这还有待观察。

　　特殊情况

　　1、前期治疗无应答的患者

　　对于曾接受标准聚乙二醇干扰素-利巴韦林治疗无应答的患者，Sofosbuvir或Simeprevir为基础的方案治愈的可能性相对较高，值得考虑。

　　对于***代蛋白酶抑制剂联合聚乙二醇-干扰素治疗无应答的患者，数据并不清楚，但很多新的包括2种甚至更多直接抗病毒药物的无干扰素方案最具前景，即使对于这类患者，它们仍具有极高的持续病毒学应答率。

　　2、急性丙型肝炎感染

　　相比于建立慢性感染之后，急性HCV感染患者(12周内不能自发清除HCV)对单用聚乙二醇干扰素的持续病毒学应答率更高，因此常推荐对急性HCV进行治疗。加用利巴韦林能够增加合并HIV感染患者的持续病毒学应答率，但对HIV阴性的患者并非如此。

　　对于HIV感染的男性，Telaprevir-聚乙二醇干扰素-利巴韦林能够提高病毒学应答率，并将疗程缩短至12周，这是与一个非随机HIV感染并用聚乙二醇干扰素-利巴韦林治疗24-72周(大多数(77%)治疗24周)比较得出的结论。

　　这些数据提示直接抗病毒药物在治疗急性HCV感染中发挥重要作用，但是需要进一步优化方案的数据(尤其对于HIV阴性的患者)。

　　3、肝硬化

　　晚期肝纤维化或代偿期肝硬化患者的治疗应答完全遵从上述指南，这些患者应当尽快给予可行的治疗，以防止出现肝功能失代偿。

　　基于COSMOS的研究结果，Simeprevir和Sofosbuvir可以考虑用于晚期肝纤维化或代偿期肝硬化的GT1型感染。对于GT3型感染患者，因仅用Sofosbuvir-利巴韦林治疗组的持续病毒学应答率低，应考虑Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素-利巴韦林治疗。

　　对于失代偿期肝硬化患者，以干扰素为基础的治疗方案存在禁忌。目前尚无研究报道Sofosbuvir或其他直接抗病毒药物为基础的无干扰素方案治疗失代偿期肝硬化，仅有对一组44例在肝移植后出现严重HCV复发的患者的研究，提示Sofosbuvir耐受良好。

　　4、肝移植

　　在美国，HCV相关的肝硬化是肝移植最常见的原因，若移植前未获得持续病毒学应答，移植肝脏普遍会出现HCV的复发。

　　聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗移植肝脏的HCV复发，其24周时的持续病毒学应答率仅为20-25%。在一些小型的研究中，Telaprevir和Boceprevir能够将该应答率提升至45-67%，但需要更改免疫抑制治疗的方案，且副作用可能会很严重。

　　在一项纳入40例肝移植后HCV复发的研究中，Sofosbuvir联合利巴韦林治疗24周耐受良好，与免疫抑制药物的相互作用极小。在35例患者中，4周的持续病毒学应答率为77%，而完整的12周治疗的持续病毒学应答率有待揭晓。

　　在一项纳入61例患者的研究中，在移植前予Sofosbuvir联合利巴韦林治疗，在39例移植时检测不到HCV RNA的患者中，这种联合治疗阻止了其中25例患者的HCV复发。值得关注的是，更长的移植前HCV RNA检测不到的时间(尤其是>30天)可以预测阻止复发的成功。

　　最后，ABT-450-Ritonavir-Ombitasvir联合Dasabuvir及利巴韦林12周方案治疗肝移植后GT1型HCV复发的初步数据提示，26例患者的持续病毒学应答率为96%(另外8例患者的结果有待揭晓)。这种方案耐受好，但需要用于免疫抑制治疗中钙依赖磷酸酶抑制剂调整剂量。

　　因此，基于直接抗病毒药物的治疗方案有望不仅仅从根本上减少因HCV导致肝移植的需求，同时无干扰素的方案还提高了这些难治患者的持续病毒学应答率。尽管如此，还需要进一步研究来确定最优治疗策略。

　　5、HIV共同感染

　　相比仅有HCV感染的患者，同时感染HIV的患者治疗更加困难。HIV感染的患者对聚乙二醇干扰素-利巴韦林的应答率更低，可能需要的疗程更长，并且药物毒性更加严重。

　　此外，抗逆转录病毒药物与很多直接抗病毒药物(尤其是一些用于治疗HCV或HIV的蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂)之间的相互作用将限制治疗方案的选择。

　　尽管如此，新的HCV治疗药物明显提高到了HIV共同感染患者的持续病毒学应答率，并在治疗中发挥重要作用。

　　Telaprevir和Boceprevir都已获批用于HIV-HCV GT1型共同感染的患者，并与仅用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林相比，显著提高了持续病毒学应答率，但仍存在药物间相互作用(主要是贫血、发热及胃肠道症状)，同时每日2次或3次的给药为治疗带来不便。

　　第二代蛋白酶抑制剂Simeprevir和Faldaprevir耐受性更好，给药更加方便，并且对于GT1型HCV合并HIV感染患者的持续病毒学应答率更高：当与聚乙二醇干扰素-利巴韦林联用时，可达57-88%，但药物间相互作用仍然存在(Simeprevir更常见)。

　　对23例HIV感染患者合并未经治疗的HCV(19例为GT1型HCV)予Sofosbvir联合聚乙二醇干扰素-利巴韦林治疗12周，其中的21例获得12周时的持续病毒学应答。

　　日前也同样研究了无干扰素治疗方案。在PHOTON-1研究中，HIV-HCV共同感染且HCV未经治疗的患者予Sofosbuvir联合利巴韦林治疗24周(GT1)或12周(GT2或GT3)。GT1、GT2和GT3型患者12周的持续病毒学应答率分别为76%、88%和67%。

　　除了将持续病毒学应答率提高到与HIV阴性的HCV患者类似的水平，这类直接抗病毒药物，例如Sofosbuvir最具吸引力的地方在它们与抗逆转录病毒治疗未观察到相互作用。

　　资源缺乏问题

　　世界范围内大量的HCV感染患者生活在低资源配置的国家，尽管缺乏资源，这些地区对标准干扰素或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林为基础治疗的持续病毒学应答率与高收入国家相似。新的直接抗病毒药物昂贵的花费似乎成为低收入国家应用的障碍。

　　然而，来自HIV治疗的经验显示，完备的治疗项目的构建，简化的监测和治疗指南，使用固定剂量的药物方案以及经济和政策上的保证，可以产出一个极大的增加接受治疗的患者数量的模型。

　　更短疗程的HCV治疗方案，以及与当地制药公司可能达成的一致，可以大幅减少这些地区这类药物的花费。

　　即将出现的治疗方案

　　第二代直接抗病毒药物和***个治疗HCV的无干扰素方案已于近日获批。在接下来的1-2年内，几种新药(蛋白酶抑制剂和NS5B抑制剂)及一类直接抗病毒药物(NS5A抑制剂)将很可能获批。

　　新的蛋白酶抑制剂将丰富可供选择包含聚乙二醇干扰素-利巴韦林的治疗方案，但更重要的是增加了无干扰素治疗方案的选择。Sofosbuvir-Ledipasvir的联用(将会被制作成复合片剂)，Sofosbuvir-GS-9669，ABT-450-Ritonavir-Ombi-tasvir-Dasabuvir方案和Daclatasvir-Asunaprevir-BMS-791325将有望在不远的将来获批。

　　这些无干扰素方案将惠及许多HCV患者(即使是有肝硬化或者既往对基于蛋白酶抑制剂的治疗无应答)，使他们通过全口服药方案获得治愈，而不需要使用干扰素，自然也不必经历其相关的副作用。

　　前景虽然乐观，挑战不容忽视，尤其是对于GT3型感染、肝硬化、肝功能失代偿及肝移植患者的治疗。

　　总结未来研究需要解决的问题

　　新的直接抗病毒药物治疗HCV是否符合成本效益?

　　直接抗病毒药物用于急性HCV感染的方法?

　　基因3型HCV感染最优的治疗方案?疗程多长?

　　对于基于聚乙二醇干扰素的蛋白酶抑制剂方案无应答的患者，最好的治疗方法?

　　IFNL3基因多态型在无干扰素方案中对应答的预测价值?

　　对HCV、HIV共同感染患者的最优治疗方案?

　　肝移植受体出现HCV复发时的最好治疗方案?

　　指南

　　美国肝病协会(AASLD; http://www.aasld.org)、欧洲肝病协会(http://www.easl.eu)都有相应的HCV治疗指南。在写就本文的时候，除了推荐使用直接抗病毒药物Telaprevir和Boceprevir，这两个指南并未包含近期获批的药物Simeprevir和Sofosbuvir。由于治疗方案变化迅速，AASLD和美国感染病协会(http://www.idsociety.org)推出了最新治疗HCV指南的网站(http://www.hcvguidelines.org)。期待它将定期更新相关内容，尤其是当一种新药获批的时候。

　　结论

　　目前治疗HCV感染新的直接抗病毒药物面市已完全改变了对治疗的推荐，对于大部分HCV感染的患者，将面对更短期，耐受性更好的治疗，但最优的治疗方案仍有待确定。在未来的1到2年，我们希望拥有更加有效、对几乎所有患者治愈率均很高的无干扰素方案。

　　这些药物价格昂贵，然而它们可以缩短疗程、治愈率高，应当具有成本效益，同时随着很多新药的不断面市，价格竞争也可能随之而来。