8 生物治疗与分子靶向治疗

    国内外已广泛开展原发性肝癌（PLC，以下简称肝癌）的生物治疗，涉及免疫治疗（细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗）、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等多个方面。目前，大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段，小部分已应用于临床。一些单中心小规模临床试验提示，生物治疗可提高患者生活质量，降低术后复发率。乙型肝炎相关性肝细胞癌（HCC）患者根治性切除术后长期应用干扰素（INF）α辅助治疗，可有效延缓复发和降低复发率，并具抗病毒疗效。一般认为，适当应用胸腺肽α1和白介素（IL）2可增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用，有助减少术后复发、改善生活质量。国内学者的多数报告均为细胞因子与其他抗肿瘤治疗的联合应用。目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞和特异杀伤性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。CIK细胞对清除残癌、减少抗肿瘤毒副反应、改善生活质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定疗效。我国食品与药品监督管理局（SFDA）已批准碘（131I）-美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗，但须扩大病例进一步观察，以获更确切证据，尚不推荐作为常规治疗。正在进行有关肝癌疫苗和基因治疗的临床试验，其中树突状细胞（DC）疫苗受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性，但缺乏大规模、多中心协作研究证据。由于生物治疗开展随机对照大规模临床试验难度大，循证医学证据还不充分，不推荐作为常规治疗，但可作为辅助治疗或不能手术情况下的治疗选择。

    已知肝癌发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要潜在靶点。近年来，分子靶向药物治疗肝癌已成为新研究热点，主要包括：①抗表皮生长因子受体（EGFR）药物，如厄洛替尼和西妥昔单抗；②抗血管生成药物，如贝伐单抗和Brivanib等；③信号传导通路抑制剂，如mTOR抑制剂依维莫司；④多靶点抑制剂，如索拉非尼和舒尼替尼等。

    索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究表明，索拉非尼能延缓HCC进展，明显延长晚期患者生存期。2008版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已将索拉非尼列为晚期HCC的一线治疗药物；欧洲药品管理局（EMEA）、美国FDA和我国SFDA也已相继批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。因此，索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药。关于索拉非尼与其他治疗方法（手术、介入、化疗和放疗等）联合应用能否使患者更多获益，正进行进一步临床研究。舒尼替尼也已开展Ⅲ期临床研究，有望成为下一个肝癌靶向治疗药物；而其他分子靶向药物及其生物化疗方案临床试验也在进行中。

    总之，生物治疗，特别是分子靶向治疗在控制HCC肿瘤增殖、预防和延缓复发转移及提高生活质量等方面可能具独特优势；循证医学高级别证据已充分证明，索拉非尼可延长晚期HCC患者的生存期，而联合其他治疗药物或方法有可能取得更好效果。

    9 中医药治疗

    在机体多种恶性肿瘤中，肝癌是我国传统医药治疗最常见到效果的肿瘤之一。中医以整体观念根据患者全身特点辨证论治，可适用于各型、各期肝癌。曾有学者收集全国100多种治疗肝癌的单方和验方，发现确实有中药治疗后肿瘤好转甚至消失者，但多为个案报告，方法流派过多，很难统一。中医药治疗应注意整体的攻补兼顾，根据肝癌患者不同情况，采用不同治则。一般来说，中医药治疗肝癌的优势在于有利于稳定病情，毒副作用轻微、症状改善较明显，使病情发展减慢，少数患者肿瘤缩小或带瘤较长期生存，患者易接受，费用比较低廉。目前认为中医药作为肝癌的辅助治疗，有助于减少放化疗毒性，改善癌症相关症状，提高生存质量，并有可能延长生存期。

    我国SFDA已批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌，但问题是早年研究的规范性较差、可重复性不佳和缺乏高级别循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究，值得期待。

    10 系统化疗

    早在20世纪50年代，系统化疗就用于治疗肝癌。多数传统化疗药物，包括多柔比星、5-氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，都曾被试用于治疗肝癌，但单药有效率较低（一般<10>

    目前认为，对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，系统化疗优于最佳支持治疗，仍不失为一种可选择的疗法，其主要适应证包括：①合并肝外转移晚期患者；②虽为局部病变，但不适合手术和肝动脉化疗栓塞（TACE）者；③合并门静脉主干癌栓者。上述新一代细胞毒药物的临床研究和探索应用，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到挑战和质疑。一些小样本研究和临床观察提示，该疗法可提高客观有效率，控制病情发展，减轻症状，可能延长生存期，但迫切需要大规模随机对照多中心临床研究的证明，如奥沙利铂为主的联合化疗的国际Ⅲ期临床试验正在进行中。由于我国PLC较常见，大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能接受手术切除或TACE治疗的患者较多，生存期较短，预后极差，因此有必要积极探寻***、低毒的新的系统化疗方案及其与分子靶向药物联合应用的合理方案。

    11 结 语

    综上所述，肝癌是我国的高发肿瘤，治疗难点在于：①大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，常合并肝功能障碍；②发病年龄相对较小，进展迅速，易发生肝内播散和远处转移；③仅部分患者可接受手术治疗，根治性切除率较低；④手术后复发率高。一般认为，影响疗效的重要因素包括肿瘤大小和数目、肿瘤累及的部位和范围、门静脉癌栓与远处转移、肝功能代偿程度及全身状况。因此，必须重视肝癌的早期发现和早期诊断，强调实施规范化综合治疗。首先，必须遵循循证医学的基本原则；其次，应广泛深入地开展多学科交流，为肝癌患者制定最佳的个体化治疗方案，避免不恰当或过度治疗；再其次，应把肿瘤生物学基础研究与临床实践经验相结合。此外，专科医疗准入制度的健全和专业医师培训对肝癌的规范化诊疗也是非常重要和必须的。由于时间限制，研讨会对于肝癌诊断治疗的某些方面未能深入讨论交流，如肝癌局部消融治疗的其他方法、病毒性肝炎相关肝癌患者的抗病毒及其并发症治疗、切除术后辅助治疗，以及综合应用多种治疗方法的个体化治疗等，均有待今后进一步探讨。

    在对肝癌诊疗的实践经验和临床研究进行认真讨论后,本共识由若干专家执笔写作，虽经反复修改，仍难免有局限性，因此，需要不断补充，动态完善。更有必要在上述多学科专家共识的基础上，积极借鉴国际指南和国内外的最新进展，依据循证医学的原则制定出符合我国国情的肝癌临床指南，那样必将有力地推动肝癌规范化治疗和研究水平的提高，为我国人民和全人类的卫生健康事业作出积极贡献。