肝纤维化：新时代的挑战

    2009年2月，《胃肠病学》（Gastroenterology 2009，136: 387）编辑威尔士（Wells）在当期杂志上以《肝纤维化：新时代的挑战》为题发表述评，评点了肝纤维化新的治疗靶点和所面临的问题，现介绍如下。

     目前，对肝纤维化患者的治疗进入了一个新时代，临床治疗方法、对肝纤维化的理解及可供选择的潜在药物靶点都发生了显著的变化。

    令人激动的发现

    抗生素的应用、经颈静脉肝内门体分流术、β-受体阻滞剂及有效的抗病毒治疗使许多慢性肝病患者的预后得到改善，肝移植的发展也对肝病临床实践产生了显著的影响。而纤维化可逆转这一发现则是这一领域最令人激动和最重要的进步之一。

    纤维化曾被认为是一个持续进展的过程，但现在，在动物模型和人体中实施的研究均证实，肝硬化也可获得临床上显著的组织学改善。由于其机制还不完全清楚，目前尚不能确定能否把终末期肝病患者的组织学逆转作为一个现实目标，尽管如此，对于抗纤维化药物开发的投入仍比以往任何时候都大。

    新的治疗靶点

    过去的十年中，实验研究已取得了一些突破，这使我们对纤维化机制有了更深入的认识。特别是星状细胞分离、激活为肌成纤维细胞体外模型的建立以及免疫系统在纤维化过程中作用的发现，使我们认识到了新的治疗靶点。目前，许多治疗方法已经过实验，并在动物模型中证实有效。

    但另一方面，在实验研究中识别的可能的治疗方法和治疗靶点还不能应用于临床。虽然目前正在进行几种抗病毒药物、抗糖尿病药物和肾素-血管紧张素抑制剂抗纤维化的临床研究，但并没有什么新的抗纤维化药物进入临床应用。即使加速药物获准的过程，一种抗纤维化药物能在临床常规使用也需要数年的时间。

    目前面临的问题

    1.安全有效地定量检测纤维化

    肝穿刺活检这一金标准的许多缺点已在文献中被广泛讨论，很显然，肝穿刺活检很危险，而且在检测纤维化细微变化的临床试验中显得很不准确。血清学和无创影像学检查（包括瞬时弹性扫描和磁共振弹性扫描）是安全的，就患者个体而言可能是有帮助的辅助诊断工具，但是缺乏必要的准确性，也尚未获得广泛应用。包括纤维形成检测和纤维溶解血液学检测及更好的放射学检测（如磁共振成像的新应用）在内的新方法可能会对新药上市有明显的推动作用。

    2.确定哪些患者可对特定药物产生应答

    过去曾认为，纤维化是通过一个共同的路径发生，但最近，不同病因在纤维化过程中的特殊机制越来越受到重视，或许没有一种抗纤维化药物能适用于所有患者。同样，患者遗传学上的差异可能是纤维化发展和对特定药物产生应答的决定因素。

    虽然因为基因组学革命而预见的个体化用药还没有实现，但现在已经发现了一些能预测纤维化发生的易感基因标志物。识别和仔细确认对于抗纤维化药物治疗效果产生影响的基因标志物是非常重要的。

    发现抗纤维化药物并将之应用于临床实践还需要持久的创造力以及临床医生、专业研究者和制药公司之间的合作。初步的成果提示，这个过程已经开始。随着研究和合作的不断深入，我们相信，在不久的将来，对患者进行有效的抗纤维化治疗将会成为现实。