乙型病毒性肝炎治疗 | |||||
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2.治疗措施应根据临床类型、病原学的不同型别采取不同的治疗措施。总的原则是:抗病毒、对症、预防性治疗为主,适当休息、合理营养。应忌酒、防止过劳及避免应用损肝药物。用药要掌握宜简不宜繁。(1)急性肝炎的治疗早期严格卧床休息最为重要,症状明显好转可逐渐增加活动量,以不感到疲劳为原则,治疗至症状消失,隔离期满,肝功能正常可出院。经1~3个月休息,逐步恢复工作。饮食以合乎患者口味,易消化的清淡食物为宜。应含多种维生素,有足够的热量及适量的蛋白质,脂肪不宜限制过严。如进食少或有呕吐者,应用葡萄糖液、维生素C、水飞蓟素、甘草甜素等保肝降酶。也可加入能量合剂及10%氯化钾。热重者可用菌陈胃苓汤加减;湿热并重者用菌陈蒿汤和胃苓合方加减;肝气郁结者用逍遥散;脾虚湿困者用平胃散。有主张黄疸深者重用赤芍有效。一般急性肝炎可治愈。(2)慢性肝炎的治疗主要包括抗病毒复制、提高机体免疫功能、保护肝细胞、促进肝细胞再生以及中医药治疗、基础治疗及心理治疗等综合治疗。因病情易反复和HBV复制指标持续阳性,可按情况选用下列方法:1)抗病毒治疗对慢性HBV感染,病毒复制指标持续阳性者,抗病毒治疗是一项重要措施。目前抗病毒药物,效果都不十分满意。应用后可暂时抑制HBV复制,停药后这种抑制作用消失,使原被抑制的指标又回复到原水平。有些药物作用较慢,需较长时间才能看到效果。由于抗病毒药物的疗效有限,且仅当病毒复制活跃时才能显效,故近年治疗慢性乙型肝炎倾向于联合用药,以提高疗效。a.干扰素(Interferons,IFN)是目前公认的对HBV复制有一定作用的药物。其作用机制为:①阻断病毒繁殖和复制,主要通过抗病毒蛋白(AVP),导致mRNA裂解,阻止HBV复制;②诱导受感染肝细胞膜Ⅰ类MHC抗原表达。促进Tc细胞的识别和杀伤效应。目前临床主要采用基因工程干扰素,包括干扰素α-1b、α-2a、α-2b。①重组干扰素α-2b(干扰能,Intron A):每次300万U,肌肉注射,每日1次连用1周后改为隔日1次,疗程3~6月。HBeAg及HBV-DNA转阴率可达30~70%,抑制HBV复制效果肯定。但绝大多数仍HBeAg持续阳性,可能与HBV-DNA整合有关。②α1型基因工程干扰素(干扰灵):每次200万~600万U,肌肉注射,每日1次,疗程2个月,近期HBeAg转阴率55%。③聚乙二醇干扰素alfa:由于一周一次给药,给药次数大大减少,方便了病人用药,相对于普通干扰素的一周三次或隔日一次,聚乙二醇干扰素又称为长效干扰素。现临床以应用多年。干扰素的疗效,各家报告不一,HBeAg阴转率一般在40%~50%。为了提高疗效,有用皮质激素撤除后再用干扰素,但需注意病情较重的慢活肝忌用,否则可使病情恶化。对认为由前C基因突变的HBV感染者,即抗-HBe阳性、HBV-DNA阳性的慢性肝炎,采用大剂量干扰素,疗效不理想。β及γ干扰素对HBV复制疗效不如α-IFN。影响干扰素疗效的因素:①慢活肝优于慢迁肝;②女性较男性疗效好;③ALT增高者疗效优于ALT正常者;④HBsAg、HBeAg、HBV-DNA效价低者疗效较好;⑤未用过抗病毒药物和免疫抑制剂者疗效较用过无效者好;⑥剂量与疗程,大剂量与长疗程者似较好。副作用与疗程长短、剂量大小有关。最常见是“流感样症候群”,表现为畏寒、发热、头痛、全身酸痛、乏力等。但继续应用或减量后常逐渐减轻。多为一过性发热,常见于首剂,未发现和疗效的关系。也可引起白细胞减少、血小板减少等,停药后常自然恢复,不能影响治疗。目前多认为与其他抗病毒药或免疫调节药联用、可能提高疗效。b. 拉米夫定 国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平;HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%;治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。 拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。c.阿德福韦酯 国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000> 阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效。 d.恩替卡韦 一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%。 长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高,故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。 e.替比夫定 一项为期2年的全球多中心临床试验表明, HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109> 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。 f.替诺福韦酯 TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。 在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400>2)胸腺肽:通过影响cAMP而增强T细胞活性。用法为每日10~20mg,肌肉注射或静脉滴注,疗程2~3月。3)保护肝细胞药物a.水飞蓟素类药物 由水飞蓟草种子提取的黄体甙,可稳定肝细胞膜,促进肝细胞再生。用法为每次2片、每日3次,疗程3月。b.甘草甜素类药物 自甘草中提取的甘草甜素,对四氯化碳中毒性肝损害有效,对肝炎治疗,以降酶作用较好,停药后有反跳。现有同类产品甘利欣、甘美、注射液等。用法为150mg加入10%葡萄糖液静脉滴注,每日1次,疗程1~2月,注意对心、肾功能衰竭、严重低血钾、高血钠症禁用。孕妇及婴幼儿不宜用。另外,谷胱甘肽、齐墩果酸、联苯双酯等也有降酶作用。(3)重型肝炎的治疗原则是以支持和对症疗法为基础的综合性治疗,促进肝细胞再生,预防和治疗各种并发症。对于难以保守恢复的病例,有条件时可采用人工肝支持系统,争取行肝移植。 1)一般支持疗法 患者也决定卧床休息,实施重病监护,密切观察病情,防止院内感染。尽可能减少饮食中的蛋白质,以控制肠氨的来源。进食不足者,可静脉滴注10%—25%葡萄糖溶液。每日热量2000kcal左右,液体量1500—2000ml。补充足量维生素B、C、及K。输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗。注意维持电解质及酸碱平衡。禁用对肝、肾有损害的药物。 2)促进肝细胞再生 a胰高血糖素—胰岛素(G—I)疗法:胰高血糖素1mg和胰岛素10U加入10%葡萄糖500ml(胰岛素/葡萄糖为1/5),缓慢静脉滴注,1次/d,疗程14d。其疗效尚有争议。滴注期间应观察有无呕吐、心悸、低血糖等不良反应,并及时处理。b肝细胞生长因子(HGF):临床上应用的HGF主要来自动物(猪、牛等)恩的乳肝或胎肝,为小分子肽类物质。静脉滴注160—200mg/d,疗程一个月或更长,可能有一定疗效。 3)并发症的防治a.肝性脑病:低蛋白饮食;保持大便通畅,可口服乳果糖;诺诺氟沙星抑制肠道细菌等措施氨的产生和吸收。静脉用乙酰谷酰胺、谷氨钠、精氨酸、门冬氨酸钾镁有一定降血月氨等假性神经递质,从而促进苏醒。静脉滴注0.2—0.6g/d。维持支链/芳香氨基酸平衡可用氨基酸制剂。出现脑水肿表现者可用20%甘露醇或呋塞米(速尿)快速滴注,必要时可两者合用,但须注意水电解质平衡。治疗肝性脑病的同时,应积极消除其诱因。b.上消化道出血:预防出血可使用组胺H2受体拮抗剂,如雷尼替丁(ranitidne)、法莫替丁、西米替丁,有消化道溃疡者可用奥美拉唑;补充维生素K、C;输注凝血酶原复物、新鲜血液和血浆、浓缩血小板、纤维蛋白原等;降低门静脉压力,如心得安等。出血时可口服凝血酶或去甲肾上腺或云南白药,应用垂体后叶素,Reptilase,生长抑素,安络血。必要时在内镜下直接止血(血管套扎,电凝止血,注射硬化剂等)。肝硬化门脉高压引起出血还可用手术治疗,出血抢救时应消除患者紧张情绪,必要时用地西泮,并给氧。出血是其他严重并发症常见诱因,治疗出血时应同时预防其他并发症的发生。c.继发感染:重型肝炎患者极易合并感染,部分来自院内感染,因此必须加强护理,严格消毒隔离。感染多发生于胆道,腹膜,呼吸系,泌尿系等。一旦出现,应及早应用抗菌药物,根据细菌培养结果及临床经验选择抗生素。胆系及腹膜感染以革兰阴性杆菌多见,可选用头孢菌素类,或喹诺酮类,腹膜感染者尚可试用腹腔内注射抗生素。严重感染可选用***广谱抗生素如头孢他啶,头孢曲松,头孢吡肟,亚胺培南,或联合用药。但要警惕二重感染的发生,有真菌感染时,可选用氟康唑。 d.肝肾综合征:避免肾损药物,避免引起血容量降低的各种因素。目前对肝肾综合征尚无有效治疗方法,可试用多巴胺、立其丁、呋塞米等,大多不适宜透析治疗。4)人工肝支持系统非生物型人工肝支持系统已应用于临床,主要作用是清除患者血中毒物质及补充生物活性物质,治疗后可使血胆红素明显下降,凝血酶原活动度升高,但部分病例几天后又恢复到原水平。非生物型人工肝支持系统对早期重型肝炎有较好疗效,对于晚期重型肝炎亦有助于争取时间让肝细胞再生或为肝移植作准备。由于肝细胞培养不遗,生物型人工肝研究进展缓慢。近期有单位将分离的猪肝细胞应用于生物型人工肝,其效果及安全性有待评估。5)肝移植已在我国许多家医疗单位开展,并已取得可惜的成效,为重型肝炎终末期患者带来希望。核苷类似物抗病毒药的应用,可明显降低移植肝的HEV再感染。肝移植是末期丙型肝炎患者的主要治疗手段,术后5年生存率可达30%—40%。由于肝移植价格昂贵,获供肝困难,排异反应,继发感染(如巨细胞病毒)等阻碍其广泛应用 (4)淤胆型肝炎 早期治疗同急性黄疸型肝炎,黄疸持续不退时,可加用泼尼松40—60mg/d口服和静脉滴注地塞米松10—20mg/d,2周后如血清胆红素显著下降,则逐步见谅减量。清热利湿类中药如茵陈、栀子、大黄等辨证论治对此型肝炎疗效较好。 (5)肝炎肝硬化 可参照慢性肝炎和重型肝炎的治疗,中西医结合执行治疗。有脾功能亢进和门脉高压明显可选用手术或介入治疗。(6)慢性乙型肝炎病毒携带者 可照常工作,如肝脏无病理变化,肝功能正常,无临床无症状可暂不治疗。但应定期检查,随访观察,并动员其做肝穿刺活检,以便进一步确诊和作相应治疗。总之,乙型肝炎抗病毒治疗,经药物研究指出,其关键在于药物能否抑制HBV的超螺旋共价闭合环形DNA(cccDNA),而现有抗病毒药对肝细胞核中病毒cccDNA无作用,故停药后cccDNA重新成为病毒复制中转录的模板,病毒复制。近来肝炎的生物靶向治疗有报道,反义核糖核酸可封闭病毒复制的关键编码基因,这种基因水平的靶向治疗可能给乙肝治疗带来新的希望。所以乙肝治疗还需注重对症支持疗法,中西药物综合治疗。 (7)中医辩证治乙肝中医认为,乙型肝炎的发生主要与肝脾肾功能失调相关,其病机特点是正虚邪实、虚实挟杂、邪毒内伏、病势迁延。中医中药治疗乙型肝炎常获得满意疗效。临床一般分为四型辩证论治。 |
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