慢性乙型肝炎(CHB)是由乙肝病毒(HBV)感染引起的一种严重传染性疾病,呈进行性发展。近年来,随着治疗水平的不断提高,关于CHB治疗终点的讨论也逐渐深入,何时停止治疗也成为广大肝病患者及医师共同关注的焦点问题。2006年美国消化学会《乙肝治疗规范》、2007年美国肝病研究学会(AASLD)《慢性乙肝治疗指南》以及2008年亚太肝脏研究学会(APASL)指南中,分别规定了乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性CHB患者和HBeAg阴性CHB患者抗病毒治疗的停药标准(表1)。 　　然而,达到停药标准的患者是否真正达到了治疗的终点呢?达到指南的停药标准是否意味着要停止抗病毒治疗?应该如何处理乙肝抗病毒治疗过程中产生的耐药问题?2008年6月,香港中文大学陈力元教授就这些问题与国内专家进行了研讨。 　　有多少CHB患者需要长期抗病毒治疗? 　　非头对头研究数据显示,使用核苷类药物治疗的HBeAg阳性CHB患者中,恩替卡韦治疗3年80%以上的患者能达到HBV DNA不可测水平,其他核苷类药物治疗2~3年的HBV DNA转阴率约40%~60%。核苷类药物治疗2~3年,HBeAg血清学转换率均在20%~30%左右。如果使用耐药发生率低的核苷类药物治疗,5年累计血清学转换率可达50%,但在亚洲只有50%的患者可以维持持久的血清学转换。并且HBV DNA 抑制但未发生HBeAg 消失的患者,超过90%会在停药后出现病毒学反弹。因此在亚洲,大约有75% 的HBeAg 阳性患者需要长期抗病毒治疗。 　　非头对头研究显示,HBeAg阴性患者经抗病毒药物治疗1~5年,有60%~90%的患者达到HBV DNA不可测,其中恩替卡韦治疗达HBV DNA不可测者比例最高,2年可达到94%,耐药发生率高的拉米夫定和替比夫定治疗第2年的HBV DNA转阴率较第1年下降。 　　HBeAg阴性患者停药4~5年,出现病毒学反弹的患者比例高达100%,临床复发率达到30%。可见,大部分HBeAg阴性患者在停药后出现了疾病复发。所以,2006年美国消化学会的指南推荐对HBeAg阴性患者长期治疗。若按照AASLD指南,以HBsAg清除为停药指标,使用阿德福韦治疗5年HBsAg清除率为5%。由此可见,至少95%的HBeAg阴性患者需要长期抗病毒治疗。 　　达到停药标准是否意味着可停止抗病毒治疗? 　　2003年范努能(van Nunen)等在《消化道》(GUT)杂志发表一项荟萃分析,调查了不同研究中使用干扰素、拉米夫定和干扰素+拉米夫定联合治疗患者病毒学应答的持久性。其中59例使用拉米夫定治疗的HBeAg阳性患者在达到HBeAg血清学转换停止治疗后,随时间推移,HBeAg逆转的患者逐渐增加,3年累计逆转比例为54%。治疗后只达到病毒学抑制,但HBeAg没有清除的患者,停药后病毒学反弹率更高,达90%以上。 　　而拉米夫定治疗的HBeAg阴性患者停药后维持HBV DNA不可测(非PCR检测)且丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常6个月以上的患者比例仅为13%~16%[圣安东尼奥(Santantonio)等,《肝脏病学杂志》(J Hepatol),2000;塔索普洛斯(Tassopoulos)等,《肝脏病学》(Hepatology),1999],未能维持的患者需要重新开始抗病毒治疗。 　　所以,达到停药标准的患者并非意味着可以完全停止抗病毒治疗,复发后还需要继续抗病毒治疗。也就是说,对于绝大多数CHB患者,抗病毒治疗是长期的。 　　长期抗病毒治疗过程中的耐药问题及处理 　　在CHB长期治疗中,核苷类药物的耐药是一个最为棘手的问题。耐药发生后,会导致HBV载量及ALT水平升高,HBeAg血清学转换减少甚至逆转,肝脏组织学损伤加重,肝病恶化等一系列情况出现。 　　不同核苷类药物的耐药率是不同的,在核苷初治患者中,拉米夫定治疗5年的基因型耐药率为65%,阿德福韦治疗HBeAg阴性患者的5年累计基因型耐药率为29%,替比夫定治疗2年因基因型耐药引起病毒学反弹的HBeAg阳性和阴性的患者分别占22%和9%。恩替卡韦是目前核苷类药物中耐药率最低的药物,全球临床试验中核苷初治患者经恩替卡韦治疗5年累计基因型耐药率仅为1.2%。日本临床研究发现基因型耐药患者经恩替卡韦治疗3年累计耐药发生率为1.7%,这一结果与全球5年耐药数据一致。 　　病毒耐药可影响后续抗病毒治疗的疗效,例如出现交叉耐药、降低后续药物的基因屏障和出现补偿突变。由于rtM204V/I位点突变而发生拉米夫定耐药时,HBV对替比夫定和恩替卡韦也会产生交叉耐药,由于rtA181T/V位点突变而发生拉米夫定耐药时,HBV会对阿德福韦和替诺福韦发生交叉耐药。由于交叉耐药的存在,拉米夫定耐药患者使用阿德福韦治疗1年,耐药率达18%。因此,发生拉米夫定耐药后,交叉耐药会使后续治疗效果下降。 　　同时,耐药突变的出现还可能降低其他药物的耐药基因屏障,如恩替卡韦为高耐药基因屏障药物,需要3个位点同时突变才能产生耐药。但是一旦拉米夫定耐药后,由于降低了恩替卡韦的高耐药基因屏障,会导致耐药率升高,恩替卡韦治疗5年因基因型耐药导致病毒学突破的比例达43%。此外,耐药发生后病毒更易发生补偿变异,导致耐药株的生存能力增强,对其他药物的敏感性下降,最终出现多药耐药、无药可施的窘境。 　　根据耐药发生的原因和影响因素,临床上针对耐药的管理主要有预防耐药、预测耐药以及耐药后的挽救治疗几种策略。 　　预防的策略是基于“没有病毒复制,就没有突变”的理论,通过使用***抗病毒药物将病毒复制抑制到最低,就能使耐药产生的机会降到最低。药物的高耐药基因屏障也是降低耐药发生的一个重要因素。起始联合用药的预防策略虽然可以降低低耐药基因屏障药物的耐药发生风险,但不能避免基因型耐药的发生。研究表明,起始联合拉米夫定加阿德福韦治疗2年的拉米夫定耐药率仍有15%。 　　因此,预防耐药最佳的方法是起始使用***和高耐药基因屏障的药物预防耐药。恩替卡韦具有两个特征,在***抑制乙肝病毒复制的同时,还具有高耐药基因屏障,这使得它在CHB的长期治疗过程中能持久保持极低的耐药率,其5年累计耐药率仅1.2%,在目前同类药物中最低。因此,核苷初治患者接受恩替卡韦长期治疗,HBV DNA达不可测水平的患者比例逐年增加。全球901队列研究显示,恩替卡韦治疗4年HBV DNA达不可测水平的患者比例为91%。在中国患者中进行的023/050研究亦显示,恩替卡韦治疗核苷初治患者,3年有89%达HBV DNA不可测,与全球研究结果一致,由此表明恩替卡韦长期治疗可持续获益。 　　预测耐药的策略是依照路线图方案,根据治疗过程中24周早期应答情况制定治疗策略。24周无应答和部分应答的患者均需相应改变治疗方案,而对于完全应答的患者则继续原治疗方案,每3~6个月进行监测。然而,临床研究发现,即使是使用替比夫定或拉米夫定治疗24周、阿德福韦治疗48周获得完全应答的患者,持续治疗2年后耐药发生率也达2%~8%。因此,依照预测耐药策略,低耐药基因屏障的药物早期获得完全应答并不代表后期治疗不会出现耐药。 　　至于挽救治疗策略,由于序贯治疗病毒抑制不理想可导致多药耐药HBV的产生,一旦耐药发生后,及早挽救治疗对于防止补偿变异和多药耐药HBV的发生是非常重要的。拉米夫定联合阿德福韦治疗耐药发生率要低于序贯使用阿德福韦治疗,但联合阿德福韦治疗也不能避免阿德福韦耐药的发生。小规模研究显示,联合阿德福韦治疗2~4年的阿德福韦耐药发生率为1.6%~7%。 　　总结 　　根据乙肝防治指南的推荐,并结合大量临床资料,75%HBeAg阳性和95%HBeAg阴性CHB患者需要长期抗病毒治疗。在长期抗病毒治疗过程中,针对耐药这个严峻的问题,最好的措施是预防,尽可能在治疗初期就选用***、高耐药基因屏障的药物进行治疗,并提高患者的依从性,以确保病情的稳定控制,从而达到CHB抗病毒治疗的最终目标。