认识腺苷蛋氨酸在肝病治疗中的价值

2009年3月20日和22日，“雅培肝病论坛——腺苷蛋氨酸（思美泰）新解交流会”在福州和北京设主会场，借助卫星同传技术，覆盖上海、广州、杭州、南京、温州、武汉、长沙、沈阳、长春、哈尔滨等16个城市，近1100名肝病医生参加。

    两次会议分别由翁心华教授、魏来教授及段钟平教授主持，俄罗斯瑟切诺莫斯科医学院的比埃沃瑞（Bueverov）教授和莫斯科政府医科大学消化科波卢宁纳（Polunina）教授分别作了肝内胆汁淤积临床诊治和药物性肝损伤专题演讲。两位外国专家在演讲中着重提到，腺苷蛋氨酸在各种原因引起的肝内胆汁淤积治疗中可作为***的保肝药。同时，国内肝病专家崇雨田教授、梁伟峰教授、李捍卫教授分别就肝内胆汁淤积治疗的时机、腺苷蛋氨酸在肝炎患者干扰素使用后抑郁中的应用前景谈了自己的经验和体会。北京大学第六医院的舒良教授还就腺苷蛋氨酸在抑郁患者中的临床应用作了报告。

    通过这次论坛，参会者认识到：早期使用腺苷蛋氨酸是治疗肝内胆汁淤积的重要环节；腺苷蛋氨酸不仅能够快速降低胆红素、***保护肝细胞，还能调节肝病患者情绪，尤其对于接受抗病毒治疗过程中出现情绪变化的患者。

    腺苷蛋氨酸之作用特点

    腺苷蛋氨酸（思美泰）是生物体内的一种天然分子，国内外循证医学证据表明，其具有独特的作用机制和良好的安全性，用于缓解肝内胆汁淤积和改善抑郁情绪，可取得良好的治疗效果。

    俄罗斯学者总结了腺苷蛋氨酸的7个作用特点：1 促进胆汁分泌 促进胆汁合成和流动，促进胆汁酸排入胆汁排泄系统；2 胆汁动力学作用 恢复胆道动力及胆汁运送至胆囊和十二指肠的生理过程；3 促进再生 促进肝细胞的再生和增殖，提高肝硬化患者的生存率；4 神经保护作用 激活神经递质的合成并促进合成物的传递；5 抗氧化作用 调节谷胱甘肽的合成，保护由毒性物质引起的肝损伤，减少胶原在肝内聚集，激活再生的过程；6 解毒作用 促进谷胱甘肽合成，中和毒性物质；7 抗抑郁作用 可合成多种神经递质、血清素，从而改善抑郁情绪。

    来自俄罗斯的两位学者结合俄罗斯国情，重点介绍了腺苷蛋氨酸用于治疗酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、药物性肝损伤、慢性丙型肝炎等疾病的研究，结果均提示可取得良好疗效，认为腺苷蛋氨酸是治疗谱最广且有大量循证医学证据的保肝药。

    Bueverov教授提出，慢性丙型肝炎患者接受腺苷蛋氨酸治疗，丙肝病毒（HCV）感染时受损的信号蛋白STAT-1被甲基化，从而提高干扰素信号传递。研究表明，接受腺苷蛋氨酸治疗后，60%的1型丙型肝炎患者和66.7%非1型丙肝患者可获得持续病毒学应答（SVR），而未接受腺苷蛋氨酸治疗的对照组SVR率分别为15.4％和57.1％。

    此外，国内外学者还重点介绍了腺苷蛋氨酸在肝内胆汁淤积治疗和改善抑郁情绪中的应用。

    肝内胆汁淤积治疗应尽早

    自肝细胞到胆道壶腹口的任何一处病变都可引起胆汁流动或生成障碍，从而导致正常胆汁不能到达十二指肠，这被称为胆汁淤积。当胆汁淤积发生在肝内时称为肝内胆汁淤积，多种慢性肝病可伴有肝内胆汁淤积（图1），包括原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、药物相关性肝炎、肝硬化和酒精性肝炎等。

    研究表明，肝内胆汁淤积可对心脏、肝脏、肾脏等人体多器官造成损伤，其机制包括胆红素毒性作用和内毒素、自由基对脏器的损伤。因此，早期诊断和治疗肝内胆汁淤积非常重要，早期、快速、持久降低胆红素水平，关键在于改善肝细胞功能。

    一项动物研究表明，SD大鼠在患早期酒精性脂肪肝时，其腺苷蛋氨酸已显著减少，2个月后腺苷蛋氨酸浓度显著减少＞50%。这提示对于酒精性肝损害，应在早期补充外源性腺苷蛋氨酸。

    几项动物研究证实，早期予以腺苷蛋氨酸处理，可以减轻酒精性肝损伤、预防对乙酰氨基酚诱导肝损伤和防止四氯化碳所致肝纤维化进展的作用。

    慢性肝病患者的腺苷蛋氨酸合成酶水平下降50%左右。一项纳入86例淤胆型肝炎患者的临床研究，比较接受腺苷蛋氨酸治疗（思美泰组，1000 mg，静脉注射，每天1次，疗程4周）与传统治疗（对照组，接受茵栀黄治疗）的预后。

    结果显示，腺苷蛋氨酸治疗组患者在2周和4周时总胆红素水平（图2）和碱性磷酸酶水平的下降比例均显著高于对照组，患者病情恢复快，住院时间缩短，且腺苷蛋氨酸治疗组未发生任何不良反应。

    在患者的疾病发展过程中，胆红素水平升高是一个动态的过程，黄疸也随胆红素水平而改变。临床医生应密切观察患者病情，以保证患者在最佳治疗时机得到及时治疗。

    因此，在肝病早期及时补充腺苷蛋氨酸，可起到保护肝细胞的作用，有效预防和阻止疾病进展。

    关注肝病合并抑郁情绪的治疗

    在此次论坛上，国内外专家都讨论了“肝病与情绪问题”，特别在接受干扰素治疗的慢性乙肝和丙肝患者中，情绪不良和抑郁症的发生率较高，这是肝病医生和精神科医生应共同关注的问题。

    慢性病毒性肝炎及肝硬化患者常常合并不同程度的焦虑、抑郁等负性情绪。有研究提示，慢性肝炎患者合并这些负性情绪的发生率为38.1%~51.1%，47%的肝硬化患者存在焦虑情绪，68%存在轻中度抑郁。

    肝病合并抑郁症的原因很多。慢性肝病病程长，预后不定且常伴有躯体不适，长期治疗给患者带来痛苦，患者自身担心疾病进展和传染性，同时还要承受社会和经济压力。此外，药物治疗也可引起抑郁，特别是干扰素治疗易导致患者出现抑郁症状。

    当肝病患者合并抑郁症时，后者可影响患者的病死率、治疗药物、生活质量、肝功能及病情诊断。因此在治疗肝病的过程中，不应忽视对抑郁症状的治疗。然而目前临床常用的抗抑郁药物如三环类和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物均是通过肝脏代谢，可进一步加重肝病患者的肝脏代谢负担。

    在国外，腺苷蛋氨酸制剂从上个世纪七十年代末就被用于治疗抑郁症。在美国，腺苷蛋氨酸制剂是抑郁症的营养补充剂，在俄罗斯也广泛用于合并有抑郁症的肝病患者，多项研究结果均提示，其对慢性肝病和抑郁症都有较好的疗效。

    国内一项前瞻性研究纳入31例抑郁状态患者，先给予腺苷蛋氨酸针剂800 mg/d，14天，再给予腺苷蛋氨酸片剂1600mg/d，14天。结果提示，患者的汉密尔顿（Hamilton）抑郁量表分数随着治疗天数增加逐渐降低（图3）。

    图1 慢性肝病伴肝内胆汁淤积发生率

    图2 不同治疗时间总胆红素下降百分比

    图3 患者的汉密尔顿（Hamilton）抑郁量表分数随着治疗天数增加逐渐降低

    （本版由黎萌整理 上海华山医院翁心华教授审阅）